Źródło: freepic

Autor: Mariusz Duplaga

Przesłanki dla długotrwałej obserwacji

W wielu krajach na świecie są rozwijane i wdrażane aplikacje mobilne do śledzenia osób zakażonych wirusem SARS-CoV-2 w celu wykrywania kontaktów i zapobiegania szerzeniu się epidemii. Nie powinniśmy jednak zapominać, że na świecie przybywa ozdrowieńców, którzy powinni zostać objęci długotrwałą obserwacją. Ostatnie informacje dostępne na stronie Worldometers mówią, że jest ich na świecie już ponad półtorej miliona (odczyt z dn. 11.05.2020) [1]. Ponieważ liczba takich osób żyjących w poszczególnych społeczeństwach jest coraz większa, trudno ponownie nie wskazać na możliwości, jakie dają współczesne systemy e-zdrowia, a szczególnie telemonitorowanie.

Co przemawia za tym, aby ozdrowieńców COVID-19 objąć ścisłym nadzorem medycznym? Pierwsza jak się wydaje oczywista przesłanka, to fakt, że nie wiemy jakie powikłania i odległe skutki dla organizmu człowieka wynikają z zakażenia wirusem SARS-CoV-2. Ponieważ mamy do czynienia z nowym wirusem, a pierwsi ozdrowieńcy żyją dopiero kilka miesięcy, trudno to przesądzać. Można oczywiście do pewnego stopnia ekstrapolować to, co wiemy o zakażeniach innymi koronawirusami na COVID-19. W 2003 roku doszło do epidemii ciężkiego ostrego zespołu oddechowego (severe acute respiratory syndrome, SARS) spowodowanej przez koronawirusa, który jak się najczęściej przyjmuje, z nietoperza przeniósł się na łaskuna palmowego, a z niego na człowieka [2]. U osób, u których wystąpiło ciężkie zapalenie płuc, obserwowano w badaniach radiologicznych zmiany odpowiadające zwłóknieniu płuc, a jeszcze po roku – upośledzenie czynności płuc i ograniczenie wydolności fizycznej [3].  Wieloletnia obserwacja 80 pracowników ochrony zdrowia z Chin, którzy zachorowali na SARS, wykazała, że zmiany śródmiąższowe w płucach mogą się utrzymywać nawet 15 lat, a ich obecność jest związana z gorszą czynnością płuc [4]. Od 2012 roku na terenie krajów Bliskiego Wschodu, a także w Korei Południowej, zarejestrowano szereg ognisk bliskowschodniego zespołu oddechowego (Middle East respiratory syndrome, MERS), którego przyczyną jest koronawirus (MERS-CoV) występujący u wielbłądowatych (prawdopodobnie też w wyniku przeniesienia z nietoperzy) [5]. Roczna obserwacja pacjentów z Korei Południowej, którzy zachorowali na MERS pokazała, że upośledzenie czynności oddechowej u części z nich może się utrzymywać długo, a towarzyszyć mu mogą zmiany radiologiczne, najczęściej odpowiadające zwłóknieniu płuc [6].   

W czasie obecnej pandemii COVID-19, nasza uwaga skupiała się początkowo na zmianach w obrębie układu oddechowego i zagrożeniu niewydolnością oddechową. Pojawiło się hasło burzy cytokinowej i jej katastrofalnych skutków [7,8]. Występowanie zmian radiologicznych w płucach i upośledzenia czynności oddechowej jako konsekwencji ciężkiego zapalenia płuc nie dziwi. Niepokojące są natomiast sygnały pojawiające się w trakcie obecnej pandemii, sugerujące, że daleko posunięta destrukcja płuc może wystąpić pomimo dość łagodnego przebiegu choroby. W mediach niemieckojęzycznych pojawiła się relacja dr Franka Hartiga, ordynatora oddziału ratunkowego Szpital Uniwersyteckiego w Insbrucku [9]. U sześciu swoich pacjentów kilka tygodni od ostrej infekcji spowodowanej nowym koronawirusem wykrył on nasilone, jak się wydaje nieodwracalne, zmiany w płucach mimo lekkiego przebiegu choroby. Pacjenci nie wymagali nawet hospitalizacji. Co więcej wszyscy byli czynnymi nurkami o wysokiej ogólnej sprawności. Rodzi się więc pytanie, zakładając wiarygodność tego doniesienia, jak często podobnych zmian w płucach można się spodziewać u osób, u których przebieg choroby wydaje się być łagodny. Tym bardziej, że pacjenci z lekkim przebiegiem zakażenia SARS-CoV-2 dominują. Nie wiadomo też, ile jest tak naprawdę osób, które zostały zakażone, ale u których nie wystąpiły objawy kliniczne. Sądząc z niektórych szacunków nawet w krajach o największej wykrywalności nowych przypadków COVID-19, np. w Korei Południowej, ujawnia się nie więcej niż 45% rzeczywistej liczby zakażonych [10]. Na tym etapie nie wiadomo też czy po przechorowaniu COVID-19, zmiany w płucach będą miały stabilny charakter. Wyniki obserwacji pacjentów z SARS i MERS wskazują, że proces włóknienia płuc występujący w konsekwencji stanu zapalnego wywołanego zakażeniem nie ma raczej skłonności do progresji. Ale też liczba pacjentów z SARS i MERS była dość mała, a okresy obserwacji poza nielicznymi wyjątkami nie przekraczały kilku lat. Teraz mamy do czynienia z milionami zakażonych.

Nie tylko potencjalne odległe skutki zakażenia SARS‑CoV‑2 w obrębie układu oddechowego budzą niepokój. Niektórzy autorzy zwracają uwagę, że podobnie jak w przypadku innych ciężkich zapaleń płuc, zwiększona aktywność zapalna i prozakrzepowa po przebytym zapaleniu płuc może się utrzymywać przez dłuższy czas, a przez to zwiększać zagrożenie chorobami układu krążenia, także w przypadku zakażenia SARS‑CoV‑2 [11]. Z tymi przypuszczeniami współgrają obserwacje wskazujące na nasilone i złożone zaburzenia krzepnięcia w przebiegu COVID-19. Zresztą, skłoniły one autorów reprezentujących szereg towarzystw naukowych, w tym International Society on Thrombosis and Haemostasis, do opracowania raportu na temat możliwości leczenia zaburzeń krzepnięcia u pacjentów COVID-19 [12]. Wiadomo też, że u części tych pacjentów obserwuje się cechy uszkodzenia mięśnia sercowego, a ich wystąpienie ma związek z gorszym rokowaniem i większą śmiertelnością [13-15].

Częste występowanie utraty powonienia i smaku w przebiegu zakażenia uzmysłowiło nam, że wirus SARS‑CoV-2 wykazuje neurotropizm i ma zdolność do przenikania do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) [16].  O tym, że penetracja wirusa SARS-CoV-2 do OUN może odgrywać rolę w rozwoju niewydolności oddechowej występującej u zakażonych informowali już autorzy artykułu, który ukazał się pod koniec lutego br. w czasopiśmie Journal of Medical Virology [17]. Według komentarza w CNS Neuroscience & Therapeutics z 14 marca 2020 penetracja SARS‑CoV‑2 do mózgu zachodzi albo drogą krwiopochodną albo przez kość sitową do opuszki węchowej [18]. Inny zespół autorów wskazywał też, że u części pacjentów z COVID-19 może dochodzić do przetrwałej infekcji prowadzącej do zmian neurologicznych [19]. Na razie jednak brakuje dowodów na to twierdzenie, jak i systematycznych informacji o tym, jakie zmiany i jak często występują.   

Kolejną przesłanką do długotrwałej obserwacji ozdrowieńców jest próba odpowiedzi na pytanie czy u jednej osoby może dochodzić wielokrotnie do choroby spowodowanej SARS-CoV-2. 10 kwietnia br. Reuters opublikował wiadomość, że w grupie 91 pacjentów z Korei Południowej, których uznano za wyleczonych ponownie wykryto SARS-CoV-2 mimo, że wcześniej kolejne testy na obecność koronawirusa były ujemne [20]. Na razie trudno odpowiedzieć czy doszło u nich do reaktywacji czy też ponownego zakażenia. Wiadomo jednak, że pomimo ujemnych wyników testów na obecność wirusa w próbkach pobranych z układu oddechowego, może być on jeszcze przez 5 tygodni obecny w stolcu pacjentów z COVID-19 [21]. Wyniki badania opublikowanego w marcu br. wydają się sugerować, że różnice w przebiegu COVID-19 zależne od płci, w tym wolniejsze usuwanie SARS-COV-2 z organizmu u mężczyzn, mogą wynikać z utrzymywania się wirusa w tkance jąder, charakteryzującej się podobnie jak płuca, serce i jelita, wysoką ekspresją konwertazy angiotensyny typu 2 (angiotensyn converting enzyme 2, ACE2) będącej receptorem dla SARS-CoV-2 [22]. 

Wiadomo też, że w pewnej grupie osób, które przebyły COVID-19 nie stwierdza się przeciwciał przeciwko koronawirusowi albo ich poziom jest niski [23]. Mogą to być pacjenci, u których konwersja serologiczna jest wolniejsza niż u pozostałych. Czy takie osoby mogą się zarazić ponownie koronawirusem i zachorować na COVID-19? Doniesienia z Korei Południowej mogą sugerować, że tak. Ponadto, nie ma nawet pewności, że przeciwciała przeciwko SARS-COV-2 zapewniają odporność na zakażenie. Światowa Organizacja Zdrowia, w odpowiedzi na plany niektórych krajów dotyczące wprowadzenia tzw. „paszportów odporności”, wydała 24 kwietnia br. oświadczenie mówiące, że nie wiadomo czy ozdrowieńcy uzyskują trwałą odporność  [24].

Stan pandemii doprowadził do wzmożenia wysiłków w poszukiwaniu leków o działaniu przeciwwirusowym lub ograniczających konsekwencje zakażenia COVID-19. W chwili obecnej chyba najbardziej obiecujące są wyniki badań nad lekiem stworzonym pierwotnie dla potrzeb leczenia zakażonych wirusem Ebola – remdesiwirem [25]. Ponadto, w wielu ośrodkach trwają intensywne prace nad szczepionką przeciwko koronawirusowi [26]. Można podejrzewać, że jeśli zostanie ona wprowadzona do użycia, to stanie się to na masową skalę. Zarówno interwencje terapeutyczne jak i zastosowanie szczepionki w celu zapobiegania infekcji w ogólnej populacji, powinny skłaniać do długotrwałego starannego monitorowania potencjalnych odległych konsekwencji ich zastosowania.

Telemonitorowanie już tu jest!

Glikometr | źródło: freepic

Nowa, bardzo duża populacja osób, które powinny zostać objęte długotrwałą obserwacją ze względu na skutki zdrowotne, stwarza dodatkowe obciążenie dla systemu ochrony zdrowia. Jeszcze przed pandemią COVID-19, jednym z największych wyzwań było zapewnienie adekwatnej opieki pacjentom z przewlekłymi schorzeniami. Tacy pacjenci wymagają regularnych kontaktów z systemem ochrony zdrowia, a jednym z kluczowych działań jest właśnie długotrwałe kontrolowanie stanu ich zdrowia. Duże znaczenie ma samodzielność pacjenta albo wręcz upodmiotowienie w procesie leczenia (patient empowerment), więc i zdolność do samodzielnej obserwacji dolegliwości i samodzielnie wykonywanych pomiarów. Wyniki tych działań powinny trafiać do pracownika ochrony zdrowia sprawującego nad pacjentem z chorobą przewlekłą opiekę. Bez takiego sprzężenia zwrotnego w obiegu informacji, wysiłki lekarzy i pacjentów mogą być po prostu nieskuteczne. Zastosowanie narzędzi e‑zdrowotnych, przede wszystkim telemonitorowania, zapewnia utrzymanie ciągłości opieki nad pacjentem, bieżące motywowanie go do aktywności związanych z radzeniem sobie z chorobą i unikanie zagrożeń związanych z nieświadomością nasilania się choroby czy też nieprzestrzeganiem zaleceń [27]. 

Telemonitorowanie to już dobrze rozwinięty obszar e-zdrowia i telemedycyny mający tradycje sięgające początku XX wieku [28]. Niektórzy wskazują, że jedna z pierwszych transmisji danych pacjenta, którą można traktować jako formę telemonitorowania, miała miejsce w 1906 roku, gdy Willem Einthoven, późniejszy laureat Nagrody Nobla za dokonania w obszarze elektrokardiografii (EKG), przesłał za pośrednictwem kabla telefonicznego zapis EKG na odległość 1,5 km. Obecnie, medyczne systemy telemonitorowania opierają się najczęściej na rozwiązaniach z zakresu technologii mobilnych i bezprzewodowych urządzeń sensorycznych [29].

Elektroniczne urządzenia pomiarowe zalecane do użycia przez pacjentów z poszczególnymi chorobami przewlekłymi pozwalają na przesyłanie danych przy pomocy bezprzewodowych protokołów transmisji, np. Bluetooth, do komputera osobistego, smartfona albo innego dedykowanego urządzenia pośredniczącego. Stąd wyniki pomiarów mogą trafić do ośrodka monitorującego [28]. Wykorzystanie technologii mobilnych sprawia, że pacjenci nie są ograniczeni w swoich aktywnościach zawodowych czy społecznych. Jak wcześniej zaznaczono, podstawowe znaczenie dla skuteczności systemów telemonitorowania ma zapewnienie sprzężenia zwrotnego z systemem ochrony zdrowia. To sprzężenie może być realizowane do pewnego stopnia przy pomocy algorytmów po stronie ośrodka monitorującego, które pozwalają na automatyczną ocenę danych pochodzących od pacjenta, np. w celu wykrywania niekorzystnych trendów w przebiegu choroby. Jednak w pewnym momencie konieczna jest interwencja pracownika ochrony zdrowia. W wielu systemach telemonitorowania nad każdym pacjentem objętym zdalnym wsparciem, czuwa pracownik ochrony zdrowia nazywany niekiedy wirtualnym opiekunem. Podejmuje on interwencję w razie trendów wskazujących na zaostrzenie choroby, wyjaśnia jakie problemy występują u pacjenta, a jeśli jest to uzasadnione zapewnia pacjentowi kontakt z lekarzem pierwszego kontaktu albo specjalistą.

Stopień wykorzystania takich systemów e‑zdrowia w poszczególnych krajach jest bardzo różny. Podstawowa barierą, poza uwarunkowaniami prawnymi, jest dostępność adekwatnych mechanizmów finansowania usług zdrowotnych realizowanych przy użyciu systemów telemonitorowania [30]. Idealna sytuacja to pokrycie kosztów telemonitorowania przez płatnika w systemie ochrony zdrowia. Druga, dość częsta opcja to finansowanie usługi przez pacjenta lub jego rodzinę na zasadzie abonamentu.

Pandemia COVID-19 i telemonitorowanie

Jak się wydaje, stan pandemii COVID-19 uzmysłowił wszystkim, że systemy e-zdrowia mogą być przydatne na różnych jej etapach, od nadzoru epidemiologicznego i procedur przesiewowych, poprzez diagnostykę i leczenie, aż po kontrolę w trakcie rekonwalescencji, a później długotrwałą obserwację [31,32]. Model opieki medycznej oparty na technologiach e‑zdrowia jest sprawdzony i dobrze znany [27]. Jego przeniesienie na długotrwałą opiekę nad osobami, które przechorowały zakażenie SARS-CoV-2 nie powinno stanowić problemu. Tym bardziej, że pojawiają się postulaty wykorzystania pandemii COVID-19 do zmian w systemach ochrony zdrowia, uwzględniających także szersze stosowanie technologii cyfrowych (digital health) [33].

Wykorzystanie narzędzi e‑zdrowotnych pozwoliłoby odciążyć system ochrony zdrowia, zmniejszyć liczbę tradycyjnych wizyt kontrolnych i, do pewnego stopnia, zoptymalizować wykorzystanie ograniczonych zasobów ochrony zdrowia. Pozostaje ustalić jakie wskaźniki będą wykorzystane do telemonitorowania poszczególnych grup ozdrowieńców, a także osób zaszczepionych. W przypadku wielu przewlekłych chorób, także kardiologicznych i pulmonologicznych, wprowadzono liczne rozwiązania pozwalające na skuteczne monitorowanie stanu pacjenta [34-36]. Dostępnych jest też dużo przenośnych urządzeń pomiarowych, z których mogą korzystać pacjenci z grup wysokiego ryzyka rozwoju powikłań (np. pulsoksymetry, mierniki szczytowego przepływu wydechowego czy też przenośne rejestratory EKG).

Nie należy też zapominać, że istotnym elementem telemonitorowania mogą być nie tylko wyniki pomiarów, ale samoocena dokonywana przez osobę korzystającą z takiego system. Stworzenie aplikacji mobilnej służącej do regularnego przesyłania przez pacjenta wyników samodzielnej oceny objawów do centrum monitorowania nie powinna być szczególnym wyzwaniem dla sprawnego zespołu programistycznego. Można też do długotrwałej obserwacji zaadoptować systemy zbudowane dla celów zdalnego monitorowania pacjentów z COVID-19 pozostających w domu ze względu na lekki przebieg choroby albo osób na kwarantannie [37]. Główne wyzwanie wydaje się polegać na organizacji ośrodków monitorowania w oparciu o istniejącą strukturę systemu ochrony zdrowia, opracowanie protokołów obserwacji dla poszczególnych grup użytkowników i zasad postępowania w razie wykrycia sytuacji alarmowych, np. wystąpienia odległych powikłań przebytego zakażenia.

Kontakt do autora: Mariusz Duplaga

UWAGA: Autor pragnie zwrócić uwagę, że część źródeł wykorzystywanych do przygotowania artykułu to publikacje udostępnione na zasadzie preprintu albo doniesienia prasowe. Stąd, prośba do czytelników o zachowanie pewnej powściągliwości w interpretacji znaczenia przedstawionych obserwacji.  

Blog Zdrowia Publicznego, red. M. Zabdyr-Jamróz, Instytut Zdrowia Publicznego UJ CM, Kraków: 12 maja 2020

Źródła:

1. Worldometers COVID-19 Coronavirus pandemic. 
2. Wang, M i wsp. SARS-CoV infection in a restaurant from palm civet. Emerg Infect Dis 2005, 11(12), 1860. 
3. Ngai JC i wsp. The long-term impact of severe acute respiratory syndrome on pulmonary function, exercise capacity and health status. Respirology 2010, 15, 543-550.
4. Zhang P i wsp. Long-term bone and lung consequences associated with hospital-acquired severe acute respiratory syndrome: a 15-year follow-up from a prospective cohort study. Bone Res 2020, 8(1), 1-8.
5. Mohd HA i wsp. Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV) origin and animal reservoir. Virol J 2016, 13(1), 87. 
6. Jun KI i wsp. Long-term Respiratory Complication in Patients with Middle East Respiratory Syndrome: 1-year Follow-up After the 2015 Outbreak in South Korea. Open Forum Infect Dis 2017, 4(Suppl.1), S577. 
7. Mehta P i wsp. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet 2020, 395(10229), 1033-1034. 
8. Yang Y i wsp. Exuberant elevation of IP-10, MCP-3 and IL-1ra during SARS-CoV-2 infection is associated with disease severity and fatal outcome. medRxiv 2020. 
9. Rai News. Dauerhaft geschädigt Die Innsbrucker Universitätsklinik hat Lungenschäden bei genesenen Covid-Erkrankten festgestellt. Die Schäden sind offenbar bleibend. 18.04.2020. 
10. Vollmer S, Bommer C. Average detection rate of SARS-CoV-2 infections is estimated around nine percent. Raport 14.04.2020. 
11. Xiong TY i wsp. Coronaviruses and the cardiovascular system: acute and long-term implications. Eur Heart J 2020.  
12. Bikdeli B i wsp. COVID-19 and thrombotic or thromboembolic disease: implications for prevention, antithrombotic therapy, and follow-up. Journal of the American College of Cardiology. 2020. doi: 10.1016/j.jacc.2020.04.031. 
13. Huang C i wsp. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020, 395, 497-506. 
14. Zhou F i wsp. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet 2020.  
15. Shi S i wsp. Association of cardiac injury with mortality in hospitalized patients with COVID-19 in Wuhan, China. JAMA cardiology 2020.  
16. Yeager A. Lost Smell and Taste Hint COVID-19 Can Target the Nervous System. The Scientist. 24.03.2020. 
17. Baig AM. Neurological manifestations in COVID‐19 caused by SARS‐CoV‐2. CNS Neurosc Ther 2020, 26(5), 499. 
18. Li YC i wsp. The neuroinvasive potential of SARS‐CoV2 may play a role in the respiratory failure of COVID‐19 patients. J Med. Virol 2020. 
19. Wu Y i wsp. Nervous system involvement after infection with COVID-19 and other coronaviruses. Brain Behav Immun 2020. 
20. Smith J, Cha S. South Korea reports recovered coronavirus patients testing positive again. Reuters. 10.04.2020 
21. Wu Y i wsp. Prolonged presence of SARS-CoV-2 viral RNA in faecal samples. Lancet Gastroentero Hepatol 2020, 5(5), 434-435. 
22. Shastri A i wsp. Delayed clearance of SARS-CoV2 in male compared to female patients: High ACE2 expression in testes suggests possible existence of gender-specific viral reservoirs. medRxiv 2020. 
23. Wajnberg A i wsp. Humoral immune response and prolonged PCR positivity in a cohort of 1343 SARS-CoV 2 patients in the New York City region. medRxiv 2020. 
24. Health Organisation. „Immunity passports” in the context of COVID-19. 24.04.2020. 
25. Frellick M. FDA Authorizes Emergency Use of Remdesivir for COVID-19. Medscape 01.05.2020. 
26. World Health Organisation. Global leaders unite to ensure everyone everywhere can access new vaccines, tests and treatments for COVID-19. 24.04.2020. https://www.who.int/news-room/detail/24-04-2020-global-leaders-unite-to-ensure-everyone-everywhere-can-access-new-vaccines-tests-and-treatments-for-covid-19
27. Duplaga M. Znaczenie technologii e-zdrowia w rozwoju innowacyjnego modelu świadczenia usług w ochronie zdrowia. Zdrowie Publiczne i Zarządzanie 2010, 8(2), 47-56. 
28. Duplaga M, Szulc K. Telemonitoring in chronic diseases: available solutions and effectiveness research review. Zeszyt Naukowy.pl Wyższa Szkoła Zarządzania i Bankowości w Krakowie. 2019, 53, 1-11. 
29. Duplaga M, Tubek A. mHealth-areas of application and the effectiveness of interventions. Zdrowie Publiczne i Zarządzanie 2018, 16(3), 155-166. 
30. Chronaki CE, VardasP. Remote monitoring costs, benefits, and reimbursement: a European perspective. Europace 2013, 15(suppl_1), i59-i64. 
31. Alwashmi MF. The Use of Digital Health in the Detection and Management of COVID-19. Int J Environ Res Public Health 2020, 17(8), 2906. 
32. Omboni S. Telemedicine During The COVID-19 in Italy: A Missed Opportunity?. Telemed J E Health 2020. 
33. Auener S i wsp. COVID-19: a window of opportunity for positive healthcare reforms. Int J Health Policy Manag 2020. 
34. Duplaga M. Wsparcie telemedyczne w chorobach układu oddechowego. W: Kurzyński M, Bobrowski L, Nowakowski A, Rumiński J. (red) Systemy telemedyczne. Seria: Inżynieria Biomedyczna, Podstawy i Zastosowania. Akademicka Oficyna Wydawnicza EXIT 2019, ss. 579-597
35. Scalvini S i wsp. How can multidisciplinary management with remote monitoring improve the outcome of patients with chronic cardiac diseases? Expert Rev Med Devices 2020, 17(3), 153-157. 
36. Angelucci A, Aliverti A. Telemonitoring systems for respiratory patients: technological aspects. Pulmonology 2020. 
37. Ravaud P i wsp. Reconfiguring health services to reduce the workload of caregivers during the COVID-19 outbreak using an open-source scalable platform for remote digital monitoring and coordination of care in hospital Command Centres. arXiv preprint: 2003.05873.